要开始往日不再的二周目，玩家首先必须完成游戏的主线剧情任务我永远不会言败。通关后体系会自动保存通关存档，之后返回到游戏主菜单，选择新游戏+选项，并加载这个通关存档即可开始二周目旅程。在二周目玩法下，玩家将继承一周目的大部分进度，包括已解开的武器、技能树、机车改装方法、已进修的制作配方、各营地的声望和信用点数，以及收藏品进度。这意味着玩家无需从头积累，可以带着已成型的装备和技能从头尝试故事。游戏剧情会完全从头开始，敌人的强度和数量通常会有所提高，尤其是在高难度选项下，为玩家提供了新的挑战。

二周目和一周目的核心差异在于敌人配置和战斗策略的转变。继承的强力装备和技能虽然让游戏前期变得相对轻松，但整体敌人难度会相应增加，特别是暴走潮的规模也许更大，行为也更具有攻击性。必须彻底转变面对大规模敌人的思路，避免任何形式的正面硬碰硬，转而依靠策略、环境和资源进行周旋。在更高的难度下，例如生存玩法，敌人的感知能力、伤害输出乃至某些道具的效果都会发生变化，例如燃烧瓶也许无法一次化解普通丧尸。这标准玩家更谨慎地规划每一次遭遇战，充分利用地形优势、潜行和道具组合。

武器选择需要根据继承的装备库和面对的新挑战进行优化。一把被广泛主推用于二周目的武器是RockChuck突击步枪，这把枪通常在游戏终盘或清理敌对营地后获取，其最大特征是自带永久消音器。这把枪特别适合执行需要隐蔽行动的任务，例如潜行清理人类营地或无声处理野外的零星感染者，由于消音特性可以避免不必要的战斗扩大。对于追求极点火力的玩家，通关后解开的BND-150被认为是极致武器。而通过清理一定比例暴走潮获取的MG55轻机枪，凭借其巨大的载弹量和稳定的弹道，是正面应对大型暴走潮的可靠选择。武器组合的核心在于平衡火力、弹药容量和特定场景的适用性。

技能点的分配在二周目中可以更有策略性。由于技能树已经基本解开或完全解开，玩家可以根据自己偏好的方法进行最终调整。可以进一步强化STG系的专注STG及其相关技能以提高战斗效率，或者补全生存系技能来优化资源管理和携带上限。二周目也是查漏补缺的绝佳时机，玩家可以专注于完成一周目遗漏的收集要素，例如寻找全部的NERO注射器来进一步提高人物属性，或者清理剩余的暴走潮和埋伏营地以解开相关奖励。摩托车的改装进度会保留，但燃料和耐久度需要从头补充，因此寻觅时仍需留意加油站资源点。